L’UNISEP a été créée en 1998 à l’initiative de l'Association Française des Sclérosés en Plaques (AFSEP) et de la Fondation pour l’Aide à la Recherche sur la Sclérose en Plaques (ARSEP).
L’objectif de l’AFSEP et l’ARSEP était de faciliter leurs échanges et collaboration grâce à une fédération inter-associative.
En 2003, trois associations départementales et régionales de personnes atteintes par la maladie ont rejoint l’UNISEP:
- l'Association Solidarité Espoir Partage de l'Allier (cliquer ici)
- l'Association SEP Drôme Ardèche (cliquer ici)
- l'Association SEP Loire Sud (cliquer ici)
En 2007, l'Association des Paralysés de France (APF) a adhéré à l'UNISEP.
Pour une description plus détaillée de ces associations, consultez la rubrique "Associations".

Depuis 2010, l'UNISEP est membre de la Plateforme européenne de la sclérose en plaques.
Cette association, basée à Bruxelles, défend au niveau européen les droits des personnes atteintes par cette maladie.

L'UNISEP a rejoint le Collectif Interassociatif Sur la Santé (CISS) en 2013.
Le CISS regroupe 40 associations intervenant dans le champ de la santé à partir des approches complémentaires de personnes malades et handicapées, de personnes âgées et retraitées, de consommateurs et de familles.Ainsi, l'UNISEP participera activement aux différents débats publics visant à mettre en place une politique sanitaire ambitieuse, moderne et évolutive dont l’ensemble de la population pourra bénéficier sans aucune discrimination.